药品gmp检查指南2010版gmp认证总结[检查要点1：组织机构图（组织机构图来源于文件，不能只下个红头文。一切都要有文件支持）检查要点2：质量部是否独立设下面是小编为大家整理的药品gmp检查指南4篇,供大家参考。
药品gmp检查指南篇1
2010版gmp认证总结
[ 检查要点1：组织机构图（组织机构图来源于文件，不能只下个红头文。一切都要有文件支持）
检查要点2：质量部是否独立设置、是否参与所有质量活动及审核gmp文件 检查要点3：关键人员的职责是否清晰完整，招聘时也要有文件支持。如：资历、经验、技能等方面都要有文件作出规定。
检查要点4：企业负责人与实际负责人的关系，是否有授权。
检查要点5：培训管理部门的职责、培训计划、培训计划、培训方案、相关记录、培训考核、培训跟踪等。每个企业都存在人员培训不到位的情况，人员可以有培训不到位的现象出现但是有关培训的一整套文件不能有问题。
检查要点6：卫生
人员更衣程序、健康体检、参观人员管理、工衣工服工鞋是否有编号、服装的清洁应有记录（先风险评估后作出的规定）
三、厂房与设施
检查要点1：厂房、公用设施、固定。（图纸）检查要点2：生产区、仓储区、质量控制区布局图 检查要点3：厂房设施清洁维护规程
检查要点5：温度湿度控制情况（库房温度湿度需要验证）检查要点6：防虫、防鼠硬件措施及管理文件、记录
检查要点7：人员进入生产、贮存、和质量控制区的情况，（控制无关人员随便出入）
检查要点8：物流路线（从库房到车间，特别注意在运输过程中的管理措施）
四、生产区
检查要点1：生产工艺流程图、洁净区送风、回风、排风布局图
（根据药品生产过程的风险评估来确定净化级别以及温度湿度压差等要求）检查要点2：环境检测报告
检查要点3：产尘操作间、原辅料称量室的设计、防止污染和交叉污染的措施 检查要点4：储存功能间是否能够满足物料在车间的暂存和流转。
五、仓储区 检查要点1：库房布局图（有特殊贮藏要求的物料如何存放）区域划分是否合理
检查要点2：物料接收、发放、发运区域的设置
检查要点3：不合格物料、召回药品是否隔离存放（物理隔离建设单独的不合格库或用不锈钢建设围栏、拉线或划分区域不接受）检查要点4：物料储存是否能满足物料贮存条件
检查要点5：来料如何请验、如何取样（取样车专家有意见，如企业有条件可以做取样间）
六、化验室
检查要点1：微生物室布局图、化验室与生产区最好区分开 检查要点2：样品接收处置、贮存区 检查要点3：仪器是否有专门的仪器室 检查要点4：化学试剂贮存区
七、设备
检查要点1：设备清单
检查要点2：设备采购、安装、确认、报废的记录和文件
检查要点3.：关键设备对药品质量产生不利影响的风险评估（有断裂、脱落风险的设备如：摇摆制粒机、震荡筛的筛网断裂）
检查要点4.：设备的润滑剂、冷却剂管理规定是否符合要求
检查要点5：设备模具的采购、验收、保管、维护、使用、发放及其报废的管理规程和相关记录
检查要点6：经过改造或者大修的设备是否有变更记录、大修后设备是否进行确认，是否在确认符合要求后用于生产。
检查要点7：设备、设施清洁操作规程记录、清洁效果是否经过风险评估、是否经过确认
检查要点8：设备使用维护保养是否有记录，记录能否反应出文件规定所要检查的所有内容
检查要点9：设备状态标识、设备确认的参数范围 检查要点10：衡器、量具、仪表是否校验 八|、制药用水
检查要点1：机组相关档案（包括设计安装图纸）
检查要点2：工艺用水流向图（总送总回储罐、各用水点）有无盲管 检查要点3：工艺用水电导率及控制指标
检查要点4：原水、制药用水的水质监测规定及相关记录 检查要点5：纯化水管道的清洗、消毒、维护保养规程及相关记录 检查要点6：纯化水系统的风险评估（偏差以及变更情况）检查要点7：纯化水系统的验证情况 九|、空调系统
检查要点1：机组相关档案（包括设计安装图纸）检查要点2：空调系统图（送风图、回风图、直排图）检查要点3：空调系统的日常监测情况（现场询问）检查要点4：空调系统监测规定及相关记录
检查要点5：空调系统的清洗、消毒、维护保养规程及相关记录 检查要点6：空调系统的风险评估（偏差以及变更情况）检查要点7：空调系统的验证情况
十、物料
检查要点1：原辅料的质量标准
检查要点2：印字油墨（有、无，如有是否达到食用级以上）检查要点3：物料的接收、贮存、发放、使用、发运的操作规程及记录 检查要点4：物料的取样（取样证）检验报告、放行单 检查要点5：进口药材相关批件
检查要点6：外包装标识（严格按照条款设计如：中药饮片标识、中间体标识、有复验期和有效期、贮存条件一定要设计在标识卡上）
检查要点7：物料贮存是否合理（现场检查）如何管理待验品、不合格品、合格品（不合格品和召回物料一定要物理隔离）
检查要点8：有特殊要求的物料如何储存（易串味中药饮片、阴凉储存的中药饮片、易燃易爆物料的储存酒精）
检查要点9：库房布局是否合理防蚊等措施是否到位，存储区要有布局图（卫生第一）
检查要点10：标识齐全、准确是基础，账物卡相符是核心（纵向横向检查经的起）。
十一、供应商审计与评估
检查要点1：供应商审计与评估管理规程 检查要点2：合格供应商名单
检查要点3：供应商审计与分级管理（分级是否有风险评估）
检查要点4：生产厂家与经销商的授权（必须有相关授权）生产厂家与经销商的证照都要有，主要物料供应商应现场审计
检查要点5：审计记录与审计报告（应详细阐述企业概况及质量管理能力）检查要点6：质量保证协议（责任是否明确详见条款）
十二、回收
检查要点1：回收操作规程和记录（回收的数量、处理流程）检查要点2：回收的定义是否理解正确
十三、返工产品的管理 检查要点1：返工产品管理规程 检查要点2：返工产品审批是否完整 检查要点3：返工产品生产记录 检查要点4：风险评估、稳定性考察 检查要点5：返工的定义是否理解正确
十四、确认与验证 检查要点1：验证总计划
检查要点2：确认与验证的范围和程度应当经过风险评估来确定
检查要点3：厂房、设施、设备、检验仪器变更后的确认，并保持持续的验证状态
检查要点4：设备的清洁验证方案报告 检查要点5：关键设备的消毒或灭菌验证 检查要点6：三批生产工艺验证情况
十五、生产管理 检查要点1：生产许可证、生产批件、生产工艺、质量标准 检查要点2：批生产指令、批包装指令、批生产记录、批包装记录 检查要点3：关键工艺参数、生产处方是否与批件一致、检查要点4：工艺规程与sop的一致性、生产设备与工艺的匹配性 检查要点5：实际操作能力、参数的控制能力、物料平衡情况 检查要点6：防止混淆、污染和差错的控制措施、偏差处理 检查要点7：特殊产品粉尘的控制（除尘设施及现场效果）检查要点8：清场情况、人员控制、环境控制、摸具管理、设备日志 检查要点9：影响产品质量的物料、设备发生变化应确认或验证 检查要点10：整体布局及人员配备能否满足生产要求
十六、质量控制实验室 检查要点1：人员是否符合要求
检查要点2：取样人员授权怎么确定（是否有授权书）
检查要点3：仪器设备能否满足品种检验需求，是否校验。查看仪器使用维护保养、清洁管理规程和记录
检查要点4：仪器设备清单，查看检验量计算设备能否满足需求
检查要点5：标准品、对照品的管理规程、标准品、对照品的来源及领用记录 检查要点6：质量标准是否齐全、是否受控（如：中国药典）检查要点7：检验操作规程和sop相关记录是否制定 检查要点8：检验方法验证管理规程、报告和记录
检查要点9：高效、气相、红外等系统适应性检查（验证或确认报告记录）图谱和数据的管理情况
检查要点10：取样管理、样品如何保管、发放、使用（要有记录），检验上用的空白记录怎么控制
检查要点11：检验数据结果超标怎么管理、是否有sop 检查要点12：留样管理规程、稳定性考察情况（计划、考察方案、考察批次和检验周期、发生重大变更或偏差后稳定性考察）实际留样与规程是否相符 检查要点13：剧毒及有特殊要求的试剂如何管理（看现场、文件和记录）检查要点14：培养基适用性实验（检验记录应能反应出培养基的批号）检查要点15：中药提取过程中有机溶剂残留限度是否在质量标准中有规定
十七、变更管理
检查要点1：变更控制管理规程是否对原则、分类、程序作出规定（变更涉及范围、控制流程、管理部门和人员；相关文件和记录）检查要点2：变更后评估管理及考察评估记录
检查要点3：返工、重新加工的评估、审核和批准，对验证和稳定性的影响 检查要点4：oos调查控制系统
十八、偏差处理
检查要点1：偏差处理管理规程、sop 检查要点2：偏差处理相关的调查、报告、处理、纠正等记录（与生产和检测有关的偏差和失败检查：记录、评估、及时调查、包括采取的纠正措施）
十九、纠正措施
检查要点1：纠正措施的启动 检查要点2：纠正措施与偏差的关系 检查要点3：纠正措施和预防措施风险评估
二十、产品质量回顾
检查要点1：产品质量回顾分析管理规程及sop 检查要点2：产品评审：至少每年一次，包括评估报告（回顾分析、质量趋势分析图）
二十、产品质量回顾
检查要点1：产品质量回顾分析管理规程及sop 检查要点2：产品评审：至少每年一次，包括评估报告（回顾分析、质量趋势分析图）
二十一、投诉与不良反应
检查要点1：药品不良反应报告和监测制度 检查要点2：投诉管理规程和sop，投诉记录 检查要点3：评价、调查、处理记录 检查要点4：投诉定期评估分析报告 二
十三、委托生产 检查要点1：合同内容是否齐全，质量责任是否明确。是否经过省局的批准 检查要点2：物料管理、生产管理、记录情况
检查要点3：受托方质量管理体系的评价，中间体的运输、存储等的管理规定 二
十四、委托检验
检查要点1：委托检验合同（责任是否在委托方）检查要点2：委托检验管理文件和sop 检查要点3：国家局或者省局委托批件内容
检查要点4：委托方对受托方评估记录和报告、委托方对受托方检验过程的监督记录
检查要点5：委托检验报告（盖有红章的原件）二
十五、产品发运和召回 检查要点1：产品发运管理规程
检查要点2：销售记录（名称、批号、数量、收货地址、联系方式）检查要点3：运输方式（冷链）防止破损污染的具体措施
检查要点4：召回管理规程（召回是否向药监部门报告、召回产品的贮存、处置和评估）
检查要点5：召回记录
检查要点6：模拟召回（应急演练）二
十四、委托检验
检查要点1：委托检验合同（责任是否在委托方）检查要点2：委托检验管理文件和sop 检查要点3：国家局或者省局委托批件内容
检查要点4：委托方对受托方评估记录和报告、委托方对受托方检验过程的监督记录
检查要点5：委托检验报告（盖有红章的原件）二
十五、产品发运和召回 检查要点1：产品发运管理规程
检查要点2：销售记录（名称、批号、数量、收货地址、联系方式）检查要点3：运输方式（冷链）防止破损污染的具体措施 检查要点4：召回管理规程（召回是否向药监部门报告、召回产品的贮存、处置和评估）
检查要点5：召回记录
检查要点6：模拟召回（应急演练）
药品gmp检查指南篇2
检查化验室前应了解企业生产的品种及其质量标准，以检查其是否具备与生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器及设备。
一、质检设施的要求
化验室一般由理化实验室、标准溶液室，天平室、生物性能实验室、仪器室、高温加热室、中药标本室、包材检验室、洗刷室、留样观察室、化学试剂库（少量）、实验动物房、资料室、更衣室、办公室等组成。应与生产区分开。生物检定，微生物限度检定和放射性同位素检定要分室进行，实验动物房应与其它区域严格分开，其设计建造应符合国家有关规定。对有特殊要求的仪器、仪表，应安放在专门的仪器室内，并有防止静电、震动，潮湿或其他外界因素影响的设施。gmp检查对质检设施的要求涉及的条款有2801、2802、2901、3001、3002、3003。
（一）理化实验室，用来做理化检验的场所。主要是进行物理学指标和化学分析的场所。检查理化实验室主要是检查实验室是否具备与生产品种相适应的设施和仪器。
理化实验室首先应该具备基本的实验设施，主要的设施有实验操作台、通风厨、洗刷池、试液架、玻璃器皿干燥柜或支架、移液管或刻度吸管支架等设施。同时还要有必要的通风设施和避光设施。实验操作台应防滑、耐酸碱，易于清洁，而且具备一定的缓冲作用，不易引起玻璃容器的破碎。通风厨不能用家用抽油烟机代替。通风厨内不应有电源插座、开关。使用有机溶剂还应该配备防爆电机和开关。洗刷池应耐酸碱。
其次要检查玻璃计量器具的校验情况，玻璃计量器具主要有移液管、滴定管、刻度吸管、量瓶等。检查时应对照玻璃计量器具的编号查看原始校验记录。
再次要检查化学试液的配制和储存情况。化学试液的配制可以选取某一实验环节所涉及到的若干种化学试液，查看配制记录是否符合要求。检查化学试液储存时首先查看标签贴法和内容是否正确和完整，试液盛装的容器是否符合要求，比如硝酸银试液要储存在棕色细口试液瓶中，氢氧化钠溶液是否储存在具胶塞的玻璃瓶或塑料瓶中。
理化实验室应有温湿度计。
（二）滴定液标化室是用来配置和储存滴定液的场所。
滴定液标化室内温湿度应符合规定，温度为15～25℃，湿度为45～65%，应该配备空调，同时要按照滴定液的储存要求配置滴定液储存柜。
检查滴定管是否已经校验且在有效期内，查看滴定液配制和标定是否符合规定，比如硫代硫酸钠滴定液是否在配制并储存一个月之后进行标定，校正因素f值是否符合要求，涉及到毒性化学试剂时领用记录和使用记录是否完整。滴定液的配制记录是否完整，比如原始滴定数据、恒重过程记录等。
滴定液的储存是否符合储存条件，对照标配记录查对有效期，领用记录是否完整等。
（三）天平室设置是否防震动，是否避光，温湿度应符合规定，温度为15～25℃，湿度为45～65%，是否具备温湿度控制的设施或设备。要查看天平的精度和数量是否符合品种要求，是否具备十万分之一天平，称量毒性化学试剂是否使用专用天平。
是否按照规定进行维护和保养，是否定期效验且在明显的部位粘贴效验合格标志。是否有天平的维护、保养记录和维修记录，是否有使用记录，使用记录内容是否完整。在检查天平的维护和保养时，要检查天平使用后是否关闭，天平内部是否干净整洁，干燥剂是否变色等。在检查使用记录时可以选择某一检验项目，对照其使用的供试品和化学试剂从头核对称量记录，以检查记录是否真实完整。
（四）生物性能实验室主要由准备间、操作室和辅助间构成。操作室一般应包括无菌检查室、微生物限度检查室和阳性对照室，生物检定室，细菌内毒素检查室（不需要无菌操作条件），不溶性微粒检查室。
操作室的设计是否符合要求，送回风系统是否合理，操作间内部是否简洁无杂物，易于清洁和消毒。
准备室中灭菌器压力表是否效验，灭菌前和灭菌后的物品是否分开储存，灭菌后的物品是否标示有效期。
培养基的配制、使用记录是否完整，配制数量与使用数量是否相吻合，储存条件是否符合要求。
辅助间主要是存放培养箱和冰箱等，是否具备生化培养箱，培养箱指示温度是否与培养物要求相符合，培养物是否登记，是否有培养记录，如植被好的培养基应在2～25℃避光保存，保存在非密闭容器中应在3周内使用，保存在密闭容器中应在一年内使用，所用菌株不得超过5代，传代、灭活应有记录，无菌检查法应培养14天，注意供试品的取样量，无菌及微生物检查采用薄膜过滤法的要增加检验数量，其检验量不少于直接接种法的总量。
（五）仪器室可以分为普通仪器和精密仪器室，无论普通仪器室或精密仪器室温度湿度和必要的通风等均应符合仪器的自身要求。如液相色谱仪的检测器为蒸发光检测器的，则要求有良好的排风设备，气相色谱仪如果配置的是氢气瓶，则必须存放在远离实验室的安全位置。
多种仪器一起存放时，不应该互相影响，各种仪器均应有仪器的维护和保养记录，有维修记录，有使用记录，有明显的状态标志和校验标志。各种记录内容要完整，记录要及时，真实（3701）。
（六）化学试剂库应该具备良好的通风设施，应该分为普通化学试剂的存放和毒性化学试剂 的存放，同时化学试剂又有储存温度或湿度的要求。（7503）
化学试剂应该按照类别编号分别存放，有入库和出库记录。
毒性化学试剂应该专柜双人双锁储存，并建立严格的管理制度，有入库出库和使用记录。对照品、基准试剂是否按规定存放，并有专人管理，使用及配制是否有记录。有温度储存要求的场所，应有温度、湿度记录。有有效期规定的应该在效期内使用。
化学试剂应该按照不同的级别使用，数量不可过多，注意通风。
（七）烘箱、高温炉应存放在高温加热室。
（八）留样观察室根据产品储存条件的需求，设置相应的留样观察室，主要有常温留样观察室、阴凉留样观察室、或冷冻或冷藏留样观察室。
留样观察室温度指示应与产品储存要求一致，温度记录要真实、及时、完整，注意下列名词术语的表示：遮光指用不透光的容器包装，例如棕色容器或黑色包装材料包裹的无色透明、半透明容器；密闭指将容器密闭，以防止尘土及异物进入；密封指将容器密封，以防止风化、吸潮，挥发或异物进入；熔封或严封指将容器熔封或用适宜的材料严封，以防止空气与水分的侵入并防止污染；阴凉处指不超过20℃；凉暗处指避光并不超过20℃；冷处指2～10℃；常温指10～30℃；除矿物药应置干燥洁净处不做具体规定外，凡贮藏项未规定贮存温度的是指常温，并不是无温度限制。
留样观察分为法定留样及重点观察留样，留样数量及时间应符合要求。留样观察项目应合理，记录应完整并定期分析，上报结果。
二、检验项目的检查及要求
（一）生产中日常监测项目
洁净室（区）空气净化检测（1501、1502）
检查相应的洁净室（区）洁净度检测报告，是否按规定定期检测，数据是否符合要求。2.工艺用水的检测（7101）
各种水质的检验均应有检验报告书及原始记录。检查检验记录是否按规定检验周期定期检验。检验记录、包括岗位自检记录是否完整。
检查制水用水车间或岗位是否配备了规定监测项目的监测仪器、器具及试液。纯化水水的电导率、ph值、氯化物、氨盐等检测项目应每两小时监测一次，应在制水岗位上完成。
3.物料取样（3902）
检查是否按规定取样，取样数量是否合理。(二)药品检验质量控制中应注意的问题
不同剂型、不同品种的检验项目也不同，可依据法定及内控质量标准的检验项目检查其报告书。检查报告书时一定要核对原始记录。
[处方 ] [性状]
[鉴别] 包括经验鉴别（药材）、显微鉴别、理化鉴别（一般鉴别、分光光度法试验、色谱鉴别等）。
[检查]
检查项下规定的各项是指药品在加工、生产、和贮藏过程中可能含有并需要控制的物质，包括安全性、有效性、均一性与纯度要求四个方面。
不同剂型需要检查的项目也不同，检查报告书时应注意是否漏项及检查的项目是否准确。[含量测定]
中药制剂的含量测定方法有重量分析法、容量分析法、分光光度法、薄层色谱扫描法、高效液相色谱法，气相色谱法及其他理化检测方法。药品的含量（%），除另有注明外，均按重量计。如规定上限为100%以上时，是指规定的分析方法测定时可能达到的数值，为规定的限度或允许偏差，并非真实含量；如未规定上限时，是指不超过101.0%。除另有规定外，对照品应置五氧化二磷减压干燥器中干燥12小时以上使用。
检查时需注意的问题：
是否具有可操作性.仪器配置是否符合检验要求.：
实验室条件是否符合不同配置的仪器的要求..根据检验项目所使用的仪器、对照品、标准溶液、菌种等，检查使用记录。不同剂型、规格的检验项目制定是否正确。检验项目采用方法是否正确。
是否附相应图谱，图谱分析是否合理。图谱数量是否符合要求是否按规定进行平行实验。相应计算方法是否正确。
原始记录是否完整。（报告书原始记录参考）
三、常用检验仪器及设备
1、天平
称量物体质量的工具。实验室所用天平分为：架盘天平、扭力天平、电子分析天平。标准品称量需具备十万分之一分析天平。
2、紫外可见分光光度计 是通过被测物质在紫外光和可见光区的特定波长处或一定波长范围 内的吸光度或发光强度，对该物质进行定性定量分析的仪器。常用于鉴别、检查及含量测定。
3、红外分光光度计 是通过被测物质在红外光区的特定波长处或一定波长范围内的吸光度或发光强度，对该物质进行定性定量分析的仪器。常与其他理化方法联合使用，作为有机药品重要的鉴别方法，特别是许多药品化学结构比较复杂或相互之间化学结构差异较小，当用颜色反应、沉淀、结晶形成或紫外-可见分光光度法不足以相互区分时，红外光谱法更是行之有效的鉴别手段。
4、原子吸收分光光度计
位于光谱的紫外区和可见区。用于重金属及有害元素铅、镉、砷、汞、铜的测定。根据蒸气相中被测元素的基态原子对其原子共振辐射的吸收强度来测定试样中被测元素的含量。
5、薄层色谱扫描仪，系指用一定波长的光照射在薄层板上，对薄层色谱中可吸收紫外光或可见光的斑点，或经激发后能发射出荧光的斑点进行扫描，将扫描得到的图谱及积分数据用于杂质检查或含量测定。
6、高效液相色谱仪
具有分离性能高，分析速度快，灵敏等特点，已成为含量测定首选方法。是用高压输液泵将具有不同极性的单一溶剂或不同比例的混合溶剂、缓冲液等流动相泵入装有固定相的色谱柱，经进样阀注入供试品，由流动相带入柱内，在柱内各成分被分离后，依次进入检测器，色谱信号由记录仪、积分仪或数据处理系统记录。现在的液相色谱仪一般都做成一个个单元组件，然后根据分析要求将各所需单元组件组合起来。最基本的组件是高压输液泵、进样器、色谱柱、检测器（紫外、二极管阵列、荧光、电化学、示差折光、蒸发光散射、质谱等）和数据系统（记录仪、积分仪或色谱工作站）。根据需要配置流动相在线脱气装置、梯度洗脱装置、自动进样系统、柱后反应系统和全自动控制系统等。
7、气相色谱仪
是采用气体为流动相（载气）流经装有填充剂的色谱柱进行分离测定的色谱方法。用于含挥发性成分的鉴别、含量测定、农药残留量测定、乙醇量测定、甲醇量检查等。气相色谱仪由载气源（氦、氮和氢气）、进样部分（直接进样和顶空进样）、色谱柱（填充柱和毛细管柱）、柱温箱、检测器（火焰离子化检测器、热导检测器、氮磷检测器、火焰光度检测器、电子捕获检测器、质谱检测器）和数据处理系统组成。
8、微粒检测仪
用以检查溶液型静脉用注射剂、静脉注射用无菌粉末或注射用浓溶液中不溶性微粒的大小及数量。测定前的操作要求在层流净化台中进行。
9、崩解仪
指固体制剂在检查用于崩解时限、溶散时限的检查。
10、融变时限测定仪
用于检查栓剂、阴道片等固体制剂在规定条件下的融化、软化或溶散情况。
11、其它
溶出度仪、显微镜、韦氏比重秤、熔点测定仪、旋光仪、折光计、电位滴定仪、酸度计、毛细管电泳仪、软化点测定仪、尘埃离子计数器、生化培养箱、高温炉、烘箱等.不同剂型品种的企业，其对化验室的设置和要求也是不同的。化验室的设施、仪器的配备应该与其品种相适应。因此，在实际检查过程中，应该具体情况具体分析，不能一概而论。当然，药品生产企业的质量检验系统也有其相同之处，那就是必须符合国家药品质量标准对药品检验的要求，符合药品gmp规范对检验工作的要求。
药品gmp检查指南篇3
gmp检查要点
张功浚
根据药品gmp原则要求，结合原料药生产影响药品质量的关键环节，提出原料药gmp跟踪检查要点，旨在督查企业质量保证体系的变更情况和实际运行状态。检查组须对如下内容按照药品gmp要求，逐一核实，并详细陈述。
1、药品gmp认证检查提出缺陷项目的整改落实情况。
2、企业的组织机构是否有变动、是否能够确保履行职责；企业负责人、药品生产、质量保证、质量控制、物料管理负责人员是否保持相对稳定，如变更是否具备相应的资历和能力。
3、生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件、检测仪器等是否发生变更及其符合药品gmp情况。
4、新增生产品种的工艺验证及相关文件的补充和完善情况；生产规模及其生产品种扩增或调整与生产及检验能力是否匹配。
5、物料供应商审计，包括选择原则、审计内容、实地考核周期、认可标准、审计人员资格、批准及变更供应商的审批程序等是否能够确保物料质量；如购用中药饮片，其中药材来源、产地是否有明确；是否与物料供应商签订合同；物料验收、抽样、检验、发放标准、程序及其执行情况。
6、中药材产地保持相对稳定；药材、中药饮片验收、抽样、检验、发放的原则及执行情况；中药提取采用的工艺用水标准；盛放中药提取物的容器、转运方式、贮存场所及条件等控制污染的措施。
7、物料及产品按规定条件秩序合理存放，有明确的状态标志；货位卡内容齐全、清晰，物卡相符；每种原料、辅料使用情况，如采用计算机控制系统，其验证情况。
8、空气净化系统的温度、湿度、换气次数、风速、风压、自净时间、尘埃粒子和微生物等控制标准、检测周期、检测结果出现偏差的处理措施；生产厂房及空气净化系统清洁消毒方法、消毒周期、认可标准；高效过滤器更换标准、更换周期及其验证情况。
9、制水系统及其验证：⑴纯化水制备方法及系统运行方式；⑵系统清洁、消毒方法、消毒周期、验证周期及其确定依据、执行情况。
10、质量控制部门是否能够按规定独立履行职责；对物料、中间产品、产品实行全项检验，如部分检验，其确定原则；采用的检验标准符合法规要求；按程序如实出具检验报告；按规定留样及观察；如有委托检验，其被委托方资质、协议及其执行情况；
11、批记录（生产、包装、检验）检查要覆盖企业常年生产所有品种，每类品种至少抽查3批记录，不足3批的，全部检查；重点检查企业是否按照注册处方、工艺规程及质量标准组织生产及检验，生产过程的物料平衡、偏差处理及不合格品处理情况；批记录内容是否真实、数据完整，字迹清晰、具有可追溯性。
12、质量保证部门是否能够按规定独立履行物料抽样及不合格的物料不准投入生产、合格产品方可放行、不合格物料及成品处理等职责；会同有关部门对物料供应商的质量保证体系进行审计及评估，并严格履行质量否决权。
13、销售记录能够全面、准确反映每批药品的去向，必要时能够追查并及时全部收回。
14、委托生产或接受委托生产是否符合国家规定。
15、企业是否发生过违反《药品管理法》及其它法律法规行为，省级药品监督管理局的处理意见或结果；本次检查发现违法的具体行为。
药品gmp检查指南篇4
一．机构与人员
[检查要点]
药品生产和质量管理的组织机构对做好药品生产全过程监控至关重要；适当的组织机构及人员配备是保证药品质量的关键因素；人员的职责必需以文件形式明确规定；培训是实施药品gmp工作中的重要环节。
0402 生物制品生产企业生产和质量管理负责人是否具有相应得专业知识（细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等），并具有丰富的实践经验以确保在其生产、质量管理中履行其职责。
1． 主管生物制品生产企业的生产和质量管理的企业负责人应具备医药及生物学等方面的专业知识和实践经验才能确保其在生产、质量管理中履行职责。
生物制品是药品的一大类别。生物制品是应用普通的或以基因工程（genetic engineering）、细胞工程（cell engineering）、蛋白质工程（protein engineering）、发酵工程（fermentation engineering）等生物技术获得的微生物（细菌、噬菌体、立克次体、病毒、寄生虫等）、细胞及各种动物和人源的组织和体液等生物材料制备，其制备过程是生物学过程和无菌操作过程，并用于预防、治疗、诊断疾病的药品。我国目前生产和使用的生物制品有200多种，各生物制品生产企业所生产的品种各不相同，基于生物制品起始原辅材料、生产制备过程及质量控制等的固有特性，细菌类或病毒类疫苗（包括毒素、类菌素、抗毒素及抗血清等）生产企业的生产和质量管理负责人应具备细菌学或病毒学、生物化学、分子生物学、免疫学、流行病学等方面的专业知识；细胞因子及其他活性生物制剂生产企业，应具备生物化学、免疫学、分子生物等方面的专业知识；dna产品生产企业，应具备现代生物技术、分子生物学、遗传学、免疫学等方面的专业知识；体内及体外诊断试剂生产企业应具备生物学、免疫学、生物化学等方面的专业知识；血液制品生产企业，应具备生物化学、分析生物学、病毒学等方面的专业知识。2． 本项规定应具备的相应专业知识，也不可机械地局限到一个人所学的具体专业学科。
例如：医学、药学、生物学专业的，通过学习和培训可以过得和掌握分子生物学、细菌学、病毒学、免疫学等方面的专业知识和实践经验；化学或其他学科专业的通过学习和培训同样可以获得和掌握生物学、分子生物学和微生物学等专业知识和实践经验。实践经验的多与少，也不能仅看从事工作的年限，关键在于学习和掌握的程度，学以致用，学习和掌握了相应专业知识是手段，最终目的是运用学习和掌握i的专业知识和实践经验，确保在生产、质量管理 中发现问题和解军问题。
0702 从事生产制品制造的全体人员（包括清洁人员、维修人员）是否根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业（卫生学、微生物学等）和安全防护培训。
1．生物制品生产企业人员均进行专业培训。
“全体人员” 不仅包括所有从事制品生产和质量检验操作的生产、质量检验人员，也包括进入车间和在实验室从事清洁及维修工作的所有清洁、维修人员和其他辅助人员，还包括进入车间和实验室调查、监督及处理问题的企业领导及其相应部门管理人员，以上人员都必须接受培训，了解和熟悉该企业所生产制品的基本特性和注意事项。2．“全体人员”，除进行专业培训外，还必须进行安全防护培训。
有些生物制品是采用天然的或人工改造的微生物（包括细菌、病毒等）或动物及人源组织、体液为起始材料，这些生物活性材料，如不按规定进行特定操作和处理，对接触者有一定的感染危险性，甚至危及其生命健康，还可能污染环境，严重的可造成重大的灾难性事故。因此，对生物制品生产企业“全体人员”，特别是进入省查车间，有可能接触感染材料的人员，必须进行相应生物安全防护教育和培训，务必使进入生产车间或检验室的所有人员，了解什么地方有感染危险存在、接触后如何消毒处理、如何处理突发事故（如：感染行为、生物倾斜、接触人体、溅入眼内等），以确保生产和人员安全。
二．厂房与设施
[检查要点]
药品生产的厂房与设施是实施药品gmp的先决条件，其设计布局和建造应能有效避免交叉污染和差错事故，便于清洁及日常维护。
*2201 生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等加工或灌装是否同时在同一生产厂房内进行。
本项所举的生物制品生产中涉及到的专业术语均有特定含义，而且又是关系到高危致病因子的安全生产和防护的重大问题，必须明确该项规定的具体要求：
1． 凡用于疫苗、毒素、类毒素、抗毒素、抗血清、dna重组产品等生产用菌种、毒种、工程菌种、细胞、工程细胞均为生产用菌、毒种和细胞。生产用菌、毒种和细胞须经国家药品监督管理部门批准，除此之外的其他菌、毒种及细胞，均为非生产用菌、毒种及细胞。
为了确保生产的安全、有效，只有经检定符合要求并经国家药品监督管理部门批准的上述生产用菌、毒种及细胞才能进入生产车间，其他非生产用菌、毒种及细胞一律不得进入生产车间。
2． 如该疫苗生产车间或重组产品生产车间，需交替生产不同制品，必须进行有效清洁、消毒和验证后，后一种制品生产用的菌种或毒种或生产用细胞才能进入车间。3． 强毒细菌及病毒株与弱毒细菌及病毒株，决不允许混放在一起，亦不允许同时在同一实验室内进行检定实验，更不允许在同一生产车间内进行强毒和弱毒的疫苗生产制备。
强毒与弱毒是指用于生产的细菌或病毒株，为毒力和致病力截然不同的两类菌、毒株。例如：用于生产乙型脑炎灭活疫苗是采用从自然界分离的毒力强、能使人致病、抗原性好的乙型脑炎病毒株制备，经甲醛或其他灭活剂杀死活病毒制成灭活疫苗。一般生产灭活疫苗所用毒力强的菌株及病毒株为强毒株（strong toxixity strain）。乙型脑炎减毒活疫苗，是采用人工减毒，并证明其残留致病力很* 2202
低，毒力稳定并保留自然相应免疫原性的乙型脑炎减毒疫苗株来制备生产疫苗。一般生产减毒活疫苗所用毒力弱的菌株及病毒株为弱毒株或减毒株（attenuated strain）。
4． 疫苗生产的活生物体阶段与灭活后死生物体阶段的生产操作区在车间布局时必须严格分开，决不允许在同一生产区域既生产“活毒”，又生产“死毒”。
死毒与活毒是指用强毒的细菌或病毒株制备灭活疫苗的两个生产阶段。灭活疫苗生产时，第一阶段是采用从自然界分离的毒力强、抗原性好的强毒细菌菌株或病毒株进行大规模培养制备。制备出的细菌原液或病毒原液以及使用过 的培养设备和器材含有大量的活细菌或活病毒体，称之为“活毒”(live microorganism)，这些活培养物具有致病性，必须在规定的相互独立的洁净区生产区进行制备。在第二阶段，细菌原液或病毒原液收获后加入一定量甲醛或其他适宜灭活剂，在规定温度和时间内将活细菌或活病毒全部杀死，变成对人体安全、不含活生物体的死菌液或死病毒液，称之为“死毒”（inactive microorganism）。
5． 类毒素生产的有毒活素性阶段与脱毒后脱去毒素性阶段的两个生产操作区域在车间布局及空调净化系统等方面都是必须严格分开的，不允许在同一生产区域，既生产脱毒前制品，又生产脱毒后制品。
脱毒前和脱毒后是指类毒素的不同生产阶段。第一阶段，将产毒素菌株（如破伤风梭菌、白喉杆菌等）在其适宜条件下进行繁殖培养，使其生产出大量外毒素。毒素对人体是有致病性的，这一生产阶段称之为“脱毒前”。毒素经加入一定量甲醛或其他适宜脱毒剂，在规定温度和时间内，将毒素脱去毒性，变成为类毒素，类毒素失去罗勒毒素的致病性，但保存相应抗原性和免疫原性。对人体安全的类毒素称之为“脱毒后”。
6． 血液制品生产车间与疫苗、抗血清制品不能共用，其生产厂房必须为独立的建筑物。
血液制品（blood products）是由健康人血浆或特异免疫人血浆分离、提取得血浆蛋白组分或血细胞组分制品，有人血白蛋白、人血免疫球蛋白、人凝血因子（天然或重组的）、红细胞浓缩物等。由于血液制品使用人血浆作原料，可能存在经血液传播疾病的潜在危险性，从而影响其他产品，反之，其他各类制品也可能对血液制品有用现行的检验方法无法鉴别或检出的潜在影响。
生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与或毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等贮存是否严格分开。[解释说明]
因为生物制品是采用天然或基因工程等人工改造手段而获得的微生物细胞及各种动物和人源组织、液体为原材料制备的，这些材料与无机物不一样，都是生物活性物质，其成分含有丰富的蛋白质、酶、血浆等营养物质，因此菌种一般在2~8摄氏度保存；不同病毒的菌种，有的可在-40摄氏度~-70摄氏度保存，有的要在液氮存放；细胞要冻于-130摄氏度以下；血液制品的原料血浆需在-20摄氏度以下冰冻保存等等。不同生物制品的中间体（包括原液及半成品），血液制品的不同组成都分别规定有其适宜存放温度。生物制品的成品只有存放于上述规定的温度下才能保持其固有生物活性，才能避免污染。
在生物制品生产过程中，除细菌、病毒和细胞培养一般需要在35~37摄氏度外，其余操作制备过程，各种制品还有各自规定的最适的温度。血浆的分离提取要在低温乙醇反应罐内进行，细菌及病毒疫苗的纯化宜在2~8摄氏度进行，重组产品的过滤、纯化、提取应在2~8 摄氏度冷柜内进行。
1． 为确保生物制品生产的安全有效性，避免造成差错或重大事故，要求以下各项贮存要严格分开，不允许混合贮存。
1.1 生产用菌、毒种、与非生产用菌、毒种； 1.2 生产用细胞与非生产用细胞； 1.3 强毒与弱毒的菌、毒种；
1.4 死毒与活毒的细菌原液和病毒原液； 1.5 脱毒前与脱毒后的制品； 1.6 减毒活疫苗与灭活疫苗；
1.7 预防用生物制品、基因重组制品的种子三级批； 1.8 原液、半成品和成品
2． 血液制品各工序中间品要专库保存。
* 2203 不同种类的活疫苗的处理，灌装是否彼此分开。
1．不同种类的细菌活疫苗和不同种类的病毒活疫苗，不允许同时在同一生产车间进行生产。
无论是细菌类减毒活疫苗（如：卡介苗、鼠疫活疫苗、炭疽活疫苗等），还是病毒类减毒活疫苗（如：麻疹活疫苗、脊髓灰质炎活疫苗、风疹活疫苗等），在 生产制备全过程中（生产用菌种或毒种启开------复苏-------扩增培养-------发酵罐培养或转瓶培养------菌液或病毒液收集------细菌原液或病毒原液配制-------贮存------灌封------真空冷冻干燥等）都是处于活生物体状态（即都含有大量的活细菌或病毒），并且这些活疫苗在规模化生产制备过程中，所生产出的减毒活细菌数量或病毒数量是极其巨大的，因此，不允许同时在同一生产车间进行生产。
2．有些活疫苗所采用的生产用菌、毒种的生物学特性相接近，且其生产工艺及所用培养基或细胞基质相接近（例如麻疹、风疹、腮腺炎疫苗），需要在同一车间进行交替生产时，必须在一种活疫苗生产、灌封完成后，进行有效的消毒和清洁，清洁消毒效果经验证证明是彻底的、可靠的，然后才能在该生产车间进行后一种活疫苗的处理。
3．本项中所说“活疫苗处理”的“处理”，是指各种类减毒活疫苗、菌苗的生产制备全过程。
*2004 强毒微生物操作区是否与相邻区域保持相对负压，是否有独立的空气净化系统，排出的空气是否循环使用。
1．“强毒微生物”是指在我国卫生部颁布的《中国医学微生物菌种保藏管理办法》中规定的“一类、二类”菌种和毒种。
菌种分类是根据其危害性决定（包括实验室感染和感染后发病的可能性、症状轻重及愈后情况、有无致命危险及有效的防止实验室感染方法、用一般的微生物操作坊法能否防止实验室感染、我国有否此种及曾否引起流行和人群免疫力等情况）。依其危险程度的大小，我国的菌种分为四类。
（1）一类：实验室感染机会多，感染后发病的可能性大，症状重并能危及生命，缺乏有效的预防方法，传染性强，对人群危害性大的烈性传染病，包括国内未发现或虽已发现，但无有效防治方法的烈性传染病。如：鼠疫耶尔森氏菌，霍乱弧菌（包括ei-tor弧菌）；天花病毒、黄热病毒（野毒株）、新疆出血热（克里米亚刚果出血热）病毒、东、西方马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、拉沙热（lassa）病毒、马堡（marburg）病毒、埃波拉（ebola）病毒、猴疱疹病毒（猴b病毒）；粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、杜波氏组织胞浆菌。
（2）二类：实验室感染的机会较多，感染后症状较重及危及生命，发病后不易治疗及对人群危害较大的传染病毒种。如：土拉弗朗西丝氏菌、布氏菌、炭？芽胞菌、肉毒梭菌、鼻疽假单胞菌、类鼻疽假单胞菌、麻风分枝杆菌、结核分枝杆菌；狂犬病病毒（街菌），森林脑炎病毒，流行性出血热病毒，国内尚未发现病人，在国外引起脑脊髓炎及出血热的俄其他虫媒体病毒，登革热病毒，甲、乙型肝炎病毒；各种立克次体（包括斑疹伤寒、q热）；鹦鹉热、鸟疫衣原体、淋巴肉芽肿衣原体；马纳青霉菌、北美芽生菌、副球孢子菌、新型隐球菌、巴西芽生菌、烟曲霉，着色霉菌。
（3）三类：仅具一般性危险，能引起实验室感染机会较少，一般的俄微生物实验室采用一般实验技术能控制感染或有对之有效的免疫预防方法的菌种。如：脑膜炎奈瑟氏菌、肺炎链球菌、葡萄状球菌、链球菌、淋病奈瑟氏菌及其他致病性奈瑟氏菌，百日咳博特氏菌、白喉棒杆菌及其他致病性棒杆菌、流感嗜血杆菌、沙门氏菌，志贺氏菌、致病性大肠埃希氏菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、空肠弯曲菌、副溶血性弧菌、变形杆菌，李斯特氏菌、铜绿色绿脓假单胞菌气肿疽梭菌、生产荚膜梭菌、破伤风梭菌及其他致病梭菌；钩瑞螺旋体、梅毒螺旋体，雅司螺旋体；乙型脑炎病毒、脑心肌炎病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒以及未列入一、二类的其他虫媒病毒、辛德毕斯（sindbis）病毒、滤泡性口炎病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、脊髓灰质炎病毒、腺病毒、柯萨基（a及b组）病毒、艾柯（echo）病毒及其他肠道病毒、疱疹类病毒（包括单纯疱疹、巨细胞、eb病毒、水痘病毒）、狂犬病固定毒、风疹病毒；致病性支原体；黄曲毒，杂色曲毒，梨孢镰刀菌、蛙类霉毒、放线菌属、奴卡氏菌属、石膏样毛癣菌（粉型）、孢子丝菌。
（4）四类：生物制品、菌苗、疫苗生产用各种减毒、弱毒菌种及不属于上述一、二、三类的各种低致病性的微生物菌种。
（5）对通过分子生物学方法生产的新菌株，应按其原始亲本中的最高类别对待。（6）不允许进行两个菌株完整基因组的重组试验。2．
第一类和二类“强毒微生物”，实验室感染机会多，感染后发病的可能性大症状重，并可能危及生命名，是对人群危害性较大的传染病的菌、毒种。为确保“强毒微生物”操作区操作的活生物体不向外扩散逃逸，在建造“强毒微生物”操作间或生产制备间时，必须设置气闸和缓冲区，与其相邻区域保持相对负压，并建立处理突发事故的相应规程和有效措施。
（1）该操作实验室可与其他用途房屋设在一栋建筑物中，但必须自成一区；该区通过适当措施与公共走廊或公共部分隔离。
（2）进入生物安全防护实验室，必须通过缓冲通道，通道设两道连锁门，在缓冲间进行更衣。
（3）生产一类及二类强毒的操作间安装ii级或ii级以上生物安全柜，一类及二类强毒微生物操作在上午安全柜内进行。
（4）操作区应设有高压灭菌锅或化学清洁装置等对废弃物进行原位清毒处理。
（5）如需送至生物安全防护区外进行焚烧的污物和废弃物须放置于密封袋，并装入密闭容器内直接送至焚烧炉内焚烧。
（6）相对实验操作间外部，操作间内部保持负压，相对压强以-30pa~-40pa为宜，缓冲间相对压强以-15pa~-20pa为宜。
（7）生物安全防护操作区的通风空调系统应为直排系统，不得采用部分回风循环系统。
（8）为确保操作区的气流由“清洁”区域流向“污染”区域，不应采用上送上排的通风设计。
（9）操作区送风应经过初、中、高三级过滤。（10）操作区的排风必须经过高效过滤和经验证的灭活方法进行处理，如火焰灭活或消毒剂灭活，以不低于12m/s的速度直接向空气中排放。（11）生物安全柜排出的经内部高效过滤或灭活处理的空气可通过系统排风管直接排至大气中。
（12）生物制品生产过程忠的生物安全防护应按照“微生物和生物医学实验室生物安全通用准则”办理。
* 2205 芽胞菌制品操作区是否与相邻区域保持相对负压，是否有独立的空气净化系统，排出的空气是否循环使用，芽胞菌制品的操作直至灭活过程完成之前使用专用设备。
1．有些细菌在一定条件下变成圆形或卵圆形的小体，称之为芽胞。
医学研究发现，某些需氧芽（如炭疽氧孢菌）和厌芽胞菌。（如肉毒酸菌、破伤风梭菌等厌芽胞菌），在对其生长繁殖不利条件下，诸如营养物质缺乏，特别是氮源或碳源营养物质都缺乏，代谢产物逐渐增加，译码繁殖体的基因组受到抑制，而译码芽胞有关成分的基因组则被激活，致使原来的杆菌或梭状菌体变成圆形或卵圆形小体，称为芽胞。芽胞携有完整的核质、酶系统及合成菌体成分的各种结构，并保存细菌的全部生命必需物质，在适宜条件下可以发芽又形成细菌的繁殖体。芽胞菌在对其不利生存条件下形成芽胞，而使芽胞菌生存下来的这种固有特性是其他细菌所没有的。细菌的芽胞（gemma bacteria）是微生物中对外周环境抵抗力最强的生命单元，芽胞在自然界可存活数十年之久，一般细菌在70~80摄氏度热水中迅速死亡，而芽胞菌在100摄氏度可以耐受2小时以上；在70%乙醇中可存活20年；低温核干燥对芽胞菌几乎无任何影响。高压蒸汽灭菌和焚烧是杀死细菌芽胞的最有效手段。
2． 由于芽胞菌对温度、湿度、紫外线、化学消毒剂具有很强的抵抗力，一般通用的消毒灭菌方法不能将其杀死，因此，只有在专用生产车间或实验室对其进行操作处理，使用专用设备和专用器具、物料，除此之外，没有其他切实可行的办法。
（1）生产炭疽杆菌、破伤风梭菌、肉毒梭菌等芽胞菌的建筑物须与其他生物制品生产厂房分开。
（2）芽胞菌操作区与相邻区域保持相对负压。
（3）芽胞菌操作区须有独立空气净化系统，不得采用部分回风循环空气净化系统。
（4）芽胞菌制品的操作直至灭活完成之前必须使用专用设备。
（5）芽胞菌制品生产操作中需重复使用的物料和用具必须与其他制品生产所用的物料分开。
（6）芽胞菌菌种保存和处理须有安全防护措施和操作规程等。
*2206
各类生物制品生产过程中涉及高危致病因子的操作，其空气净化系统等设施是否符合特殊要求。
1．本项中“各类生物制品生产过程中涉及高危致病因子的操作”的“高危致病因子”是指本《检察指南》的2204项第一款，按“中国医学微生物菌种保藏管理办法”所规定的第一类和第二类细菌和病毒。
2．生物制品生产过程中涉及高危致病因子的操作，其空气净化系统、人流、物流应全部分开。
3．“其空气净化系统等设施的特殊要求”，详见本《检查指南》的2204项第2款所述的要求。
*2207 生物制品生产过程中使用某些特定活生物体阶段的设备是否专用是否在隔离或封闭系统内进行。
1．“某些特定活生物体”是指
（1）可能有病原微生物的动物脏器组织；
（2）《中国医学微生物菌种保藏管理办法》中所规定的第一类和第二类强毒细菌和病毒；
（3）《中国医学微生物菌种保藏管理办法》中所规定的第一类和第二类强毒细菌和病毒的培养物；
2．对于上述活生物体：
（１）培养和操作所用培养设备及盛装容器和离心、粉碎、过滤及纯化等设备须专用；
（２）生产操作间的建造及设施，空气净化系统须符合２２０４项第２款的要求。
只有这样，才能确保这些强毒细菌和病毒活生物体，只局限于规定的隔离或封闭系统内，不致扩散或逃逸出来。
*2208 卡介苗生产厂房和结核菌素生产厂房是否与其他食品生产厂房严格分开，卡介苗生产设备要专用
卡介苗（bacillus calmette & guerin, bcg）是采用减毒的卡介菌制备的减毒活疫苗，是给广大婴幼儿皮内注射接种的4种epi制品之一，以预防结核菌感染。
1． 卡介苗生产需独立建筑物和厂房。
2． 卡介苗生产厂房必须与结核菌类制品生产车间严格分开。3． 卡介苗、结核菌类制品生产厂房要与其他制品生产厂房分开。4． 卡介苗、结核菌素的生产设备要专用。
*2209 炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品是否在相应专用设施内生产。
1．本《检查指南》2205项中已陈述：炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌等在一定条件能形成芽胞，芽胞对外界环境抵抗力极强，用一般常规清洁消毒方法不能将其杀灭，因此，生产炭疽、肉毒及破伤风芽胞菌制品必须在其专用生产厂房内进行。
2．生产炭疽、肉毒及破伤风芽胞菌制品的生产设备亦必须专用。
*2210 设备专用于生产孢子形成体，当加工处理一种制品时是否集中生产，某一设施或一套设施中分期轮换芽胞菌制品时，在规定时间内是否只生产一种制品。
基于炭疽等芽胞菌的特性（见2205项）1． 凡芽胞菌生产均须使用专用设备。2． 芽胞菌生产车间只能专用，其他制品不能也不允许利用芽胞菌生产车间来进行生产。
3． 因为目前对芽胞菌灭菌最有效的方法是高压蒸汽灭菌，对生产车间和专用设备的彻底灭菌十分困难。因此，芽胞菌类制品生产最好安排在一定时间内集中生产。
4． 如要在芽胞菌生产车间分期轮换生产下一个芽胞菌制品，必须对生产车间所用专用设备和器材进行彻底高压蒸汽灭菌，必要时应对芽胞菌进行间歇灭菌（即第一次灭菌处理后，将消毒品放置37摄氏度孵放一定时间，使芽胞体繁育成繁殖体，再进行第二次高压蒸汽灭菌），这样才能将全部芽胞体杀死。5． 高压蒸汽消毒灭菌和间歇灭菌法均进行验证。
*2211 生物制品生产的厂房与设施是否对原材料、中间体和成品存在潜在污染。
1． 所有用于生产的设备，包括蒸汽灭菌柜、干烤箱、空气过滤系统、水处理系统、除菌过滤及超滤设备、洗瓶及灌封系统、冻干机等均应定期进行维修、保养和验证。这些维修和验证工作须得到质量检验部门的认可，以确保最大限度降低潜在污染。生产设备的配置和维修应在重新装配好后再进行消毒灭菌，以防止在设备重新装配过程中发生污染。
2．洁净区内卫生设备的清洁和灭菌尤其重要，应按规定要求对生产区卫生设备进行经常性彻底清洁。需要消毒的地方，应选择多种消毒方法交替进行以避免生产耐药菌株。
3．在生产车间或隔离区域进行活生物体操作的过程中和结束后，对有可能污染的区域和物品，应及时原位消毒清洁，以防止污染扩散。
4．生物制品生产过程中生产的污物和废弃物，特别是带有活生物体的污染物，如不能原位消毒处理，需运送到别处消毒时，须放置在密闭容器内，用专用运输工具走污物通道，以避免污染扩散和交叉污染。
*2212 聚合酶链反应剂（pcr）的省查和检定是否在各自独立的建筑物中进行，防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。
1．为避免靶dna扩增时形成的气溶胶所造成的交叉污染，聚合酶链反应试剂（pcr）生产车间应远离pcr检查实验室，应在pcr试剂生产车间外的建筑
物内设置pcr检查或检测实验室。
（！）聚合酶链反应：对于极微量的靶dna，运用相应的引物、dna聚合酶和寡核苷酸，则可将dna扩增，理论上可无限度扩增放大。引物可以识别靶dna，以单链dna为模板合成一条新的dna链，使目的靶dna的拷贝数大大增加，从而使病毒或微生物dna分子较易检测出来，这种核酸检测技术称之谓聚合酶链反应（pcr）。pcr技术是利用现代生物技术方法在分子水平上对疾病进行诊断，其灵敏度极高。
（2）pcr技术对目的靶dna识别的检测灵敏度虽然极高，可以在分子水平上对极微量检测对象------靶dna进行识别和检测，但是对参与聚合酶链反应各种试剂纯度要求极高，试剂初度不高，尤其含有有机物等杂质，常易导致假阳性结果；另外，采用pcr技术对被检测物进行检测时，需要使目的靶dna拷贝数大大增加，大量靶dna可以通过气溶胶微细颗粒弥散在检测实验室大气中，造成交叉污染，导致假阳性检测结果。
2． 对于在检验过程中不会对pcr生产过程造成交叉污染的检定（如：荧光pcr检定和经uv酶处理的pcr检定等），可以在于生产车间相同的建筑物内进行，但必须在不同区域。
*2213 生产人免疫缺陷病毒（hiv）等检测试剂，在使用阳性样品时，是否有符合相应规定的防护措施和设施。
对使用hiv阳性样品的操作间或检测室，须按本《检查指南》2204项第2 款所列的“微生物和生物医学实验室生物安全通用准则”的二、三级生物安全防护的设计和特殊建造要求进行，以确保该操作期间内的hiv阳性材料不会扩散逃逸出来。（1）人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, hiv）, 又称艾滋病病毒，有i型和ii型两个亚型（hiv-1和hiv-2），是20世纪70年代末到80年代初，法国和美国学者发现的危害全人类生病健康的极其严重的传染病病原体。hiv病毒通过注射吸毒、不洁性交、母婴垂直传播及使用污染了hiv病毒的血液或血液制品等进行传播，病毒在体内大量复制，全面破坏和损伤人体免疫系统，造成hiv感染者免疫功能极度低下，甚至完全丧失免疫功能，极易导致继发感染而死亡。
（2）目前用于艾滋病检测主要诊断试剂为人免疫缺陷病毒抗体诊断酶联免疫分析（elisa）试剂盒，该试剂盒由用人免疫缺陷病毒i型和ii型（hiv-1和hiv-2）抗原（合成肽或基因重组蛋白）包被的微孔板和酶标记抗人igg及其他试剂组合而成，应用间接法原理（elisa法）来检测人血清或血浆中的hiv-1和hiv-2抗体，这种hiv的elisa试剂盒式用于初筛检测用，如要对艾滋病确定诊断还要用艾滋病确诊试剂。
（3）hiv（1+2）elisa这段试剂盒内除有hiv-1和hiv-2抗原组分、微孔板、酶、显色剂（底物液a、底物液b）以外，还必须配有隐性对照血清（即hiv抗体阴性的正常人血清）和阳性对照血清（即hiv抗体阳性血清）。阳性对照血清有感染性，为确保hiv试剂生产人员和检测人员的安全和防止污染环境，阳性样品处理应在万级洁净区，并保持相对负压。
*2214 生产用种子批和细胞库，是否在规定储存条件下专库存放，是否只允许指定的人员进入。
1．生物制品生产企业必须指派专人对其保存的生产用菌毒种和细胞的容器贴上或固定上该菌毒种和细胞的标示明确的标签或标牌。这些固定的标签或标牌应能耐受水汽浸泡或超低温冷冻，始终保证标签或标牌的标注名称、传代代次、传代日期等内容清晰可辨。因为菌毒种和细胞的标签或标牌字迹不清往往导致发生菌毒种或细胞差错，造成不可弥补的责任事故。
2． 生产用菌毒库和生产用细胞库，应指派两人负责保管，其中任何一个人都无法单独取得菌毒种和细胞。非指定的其他人，未经企业主管领导特别批准 一律不得进入该库重地。指派保管生产用菌毒种和细胞库的专人必须对进出库的菌毒种和细胞库的支数（或容器）与实际数量进行登记清点，不可有差错。
3．储存设施和方法应符合要求。
[解释说明]（！）生产用菌毒种的种子批系统包括三级种子批。 原始种子批（primary seed lot）：一定数目已验明其来源、历史和生物特性的细菌菌株或病毒株，并经临床研究证明其安全性和免疫原性良好的细菌菌株或病毒株，该原始种子应确保组成单一，并经充分签定。
主种子批（master seed lot）：一定数量的来自原始种子批的细菌菌株或病毒株，每批制备时应达到一定的数量，组成均一，并经全面签定。每次生产时从主种子批中取出1支或数支用于制备生产疫苗用功能工作种子批。
工作种子批（working seed lot）：从主种子批传代而得到的活细菌或活病毒，用于生产相关疫苗。一定数量的源自主种子批的细菌菌株、病毒株，每批制备应达到一定数量、组成均一，并经全面检定合格。从工作种子批中取出1支或数支用于疫苗生产。一般冻干的细菌种子批在2~8摄氏度保存，有些细菌的菌种如钩端螺旋体部分血清型菌种，真空冷冻干燥不能存活，仍需在相应斜面或半固体中保存。病毒的毒种，一般可以冻存于-40~-80低温冰箱内保存，有些毒种则需要放置于液氮中保存，总之各种不同的细菌或病毒有其不同的最适保存条件，不可统一要求。
（2）细胞库系统亦分为三级。
原始细胞库（primary cell bank）：一定数量的经过充分检查的人、动物或其他来源的细胞、源自单一组织或细胞分装于容器内，组成均一。 主细胞库（master cell bank）：由原始细胞库的细胞制备而成，分装于容器内，组成均一。
工作细胞库（working cell bank）：由有线传代水平的主细胞库制备而来的均一性细胞悬液，分装适宜体积于多个容器中，用于疫苗生产。（3）各种病毒所适应不同细胞的原始细胞库、主细胞库和工作细胞库一般保存于液氮罐内。
（4）生产用菌、毒种种子批和细胞种子库，是每个疫苗或重组产品的起始原材料，必须指定专人保管，定期进行全面检查，以防止在传代过程中出现差错或被外源因子污染。
（5）生产用菌、毒种种子批和细胞种子库，至少制备双份，分别贮存于两个适宜贮存条件的专门地方，以防止因低温冰箱停电或液氮罐内液氮干涸造成生产用菌毒种和细胞等变异和死亡。
（6）生物制品生产和检定用的菌种、毒种建立种子批系统，是确保菌、毒种历史清楚，来源可以追溯，使生产和检定用的菌种、毒种工作种子批与主种子批和原始种子批在生物学特性和遗传学特性上保持一致的重要措施。
*2215 以人血、人血浆或动物脏器、组织为原料生产的制品是否使用专用设备，是否与其他生物制品的生产严格分开。
本项是对以人血、人血浆或动物脏器、组织为原材料生产血液制品、细胞因子及生产药品等的生产厂房和设备的要求。
1． 由于人血浆有潜在的病毒污染危害，所以不能与其他生物制品共用相同的生产设备。
众所周知，临床上广泛使用的各种血液制品，诸如人学白蛋白、免疫球蛋白及各种凝血因子、人用血液组分制备的各种细胞因子等，都是治疗和抢救危重病人的重要生物制品，保证其使用安全是首要问题。上述以人血、人血浆为原材料制备的血液制品、细胞因子都是采用大批量混合人血浆、血液组成成分来制备，而人血液可能被各种病原体所污染，特别是被经血液传播的相关病毒污染。国内外大量检测资料已确认，人血或血液制品可能携带并传播的病毒主要有：乙型肝炎病毒（hbv）、丙型肝炎病毒（hcv）、艾滋病病毒（hiv-1和hiv-2）、人类嗜淋巴细胞i和ii型病毒（htlv-1+2）、丁型肝炎病毒（hdv）、甲型肝炎病毒（hav）、人类细小病毒（hpv）以及梅素螺旋体、金氏虫病、弓形体等病原体等，目前人们重点关注的主要是hiv（1+2）、hbv和hcv对人血或血液制品的污染，因为这三种病毒感染率高，危害特别严重。
2． 人血浆蛋白和动物蛋白属于不用种属免疫原，如果动物蛋白混入人血浆制品，会造成严重的过敏反应。所以，也不能与其他生物制品共用生产设备。3． 为加强血液制品管理，预防和控制经血液途径传播的疾病，1996年12月30日国务院颁布的《血液制品管理条例》规定。（1）国家实行采血浆站统一规划、统一设置制度，未经审核批准任何单位和个人不能从事采血浆；
（2）必须按国家制定标准，对供血浆者进行健康检查，根据国家制定的血浆采集技术操作标准和程序，采用机械采集血浆，并按单人份冰冻保存，不得混装。
（3）新建、改建或者扩建的血液制品生产单位，须经国务院卫生行政主管部门进行立项审查，依照《药品管理法》规定审核批准；
（4）血液制品生产单位必须达到国家《药品生产质量管理规范》规定的标准，经审查合格，方可从事血液制品生产。
（5）严禁血液制品生产单位出让、出租、出借以及与他人共用《药品生产企业许可证》和产品批准文号；
（6）血液制品生产单位不得向无《单采血浆可许证》的单采血浆站或者未与其签订质量责任书的单采血浆站收集原料血浆；
（7）在原浆投生产之前，必须使用有生产批准文号并经国家药品检验机构逐批检验合格的诊断试剂对每一人份血浆进行全面复检，复检不合格的血浆不得投料生产；
（8）血液制品的生产和产品质量，必须符合国家规定的标准，血液制品出厂前必须经过质量检定，不符合国家标准的严禁出厂。
*2216 使用密封系统生物发酵罐生产生物制品可以在同一区域同时生产（如单克隆抗体和重组dna制品）
1．我国现行《药品生产质量管理规范》和国际上通行的《药品生产检查互相承认公约（pic）药品生产质量管理规范指南》、欧共体《药品生产质量管理规范》等均明确规定：使用生物发酵罐密封系统的一些制品可以在同一区域或者同时生产，如单克隆抗体和重组dna产品。
2．采用生物发酵罐这类密封系统生产的单克隆抗体和dna重组技术设备的产品，从工程菌株或工程细胞接种入发酵罐，在生物反应器（即发酵罐）内发酵培养，直到培养过程完成后菌体收集或细胞收集，发酵产物通过管道进入纯化工序等，这一生产制备全过程都是在封闭系统内进行，正常情况下不会受到外环境干扰和污染，不会渗漏出来污染周围环境。因此，可以允许一些产品在同一发酵车间内生产或者同时在同一发酵车间的不同密封系统内进行生产。
3．非密闭系统不得在同一区域同时生产。
*2217 各种灭活疫苗（包括重组dna产品）、类毒素及细胞提取物，在其灭活或消毒后可以与其他无菌制品交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。但在一种制品分装后，必须进行有效的清洁和消毒，清洁消毒效果是否定期验证。
各种灭活疫苗、类毒素（脱毒处理后的毒素）及细胞提取物，均不含有致病性活细菌或活病毒所具有的致病因子，因此，只要对这些制品制备过程中进行有效灭活或消毒，即可以与其他无菌制品交替使用公用的灌装间、灌装设施和冻干设施。但在一种制品分装后，必须对使用过的灌封间、灌装设备和冻干设备等进行有效的清洁和消毒，其清洁、消毒效果哟阿定期进行验证。
*2218 操作有致病作用的微生物是否在专门的区域内进行，是否保持相对负压。
1．本项“操作有致病作用的微生物”，是指本《检查指南》2204项第1款中所用的《中国医学微生物菌种宝藏管理办法》中规定的第一类和第二类的细菌和病毒。
2．对操作上述第一类或第二类有致病作用的活细菌或活病毒，须在专门区域 内进行，该操作区与相邻区域要保持相对负压。关于操作有致病作用微生物的操作区设计、布局、建造及该操作区空气净化及保持相对负压的要求，参见2004项第2款。
*2219 有菌（毒）操作区与无菌（毒）操作区是否有各自独立的空气净化系统，来自病原体操作区的空气是否循环使用。
1．有菌（毒）操作区与无菌（毒）操作区，在本《检查指南》2201项第2款中已论述，是指生产各种灭活疫苗时，生产过程的两个阶段：第一阶段是采用从自然界分离的毒力强、抗原性好的天然强毒细菌菌株或病毒株，进行大规模培养制备，这一阶段制备出的细菌原液或病毒原液，以及所有使用的培养设备和器材，有大量活的细菌或病毒，又称之谓“活菌”或“活毒”，这些活培养物（生物体）具有致病性，必须在与相邻区域保持相对负压的有生物安全防护区域进行生产操作。在第二阶段，细菌原液或病毒原液收获后，加入一定量甲醛或其他适宜灭火剂，在规定温度和规定时间内将活的细菌或活得病毒全部杀死，这时活菌体或活病毒体即变成无活菌或无活病毒了，又称之谓“死菌”或“死毒”。
2． 各种灭活疫苗生产的这来那个个阶段，是紧密相连的过程，但又是必须严格分开的过程。为了适应灭活疫苗的生产工艺流程的连续性，在设计和建造灭活疫苗生产车间时，必须将该灭活疫苗生产车间，分隔成有菌（毒）操作区与无菌（毒）操作区两个独立的部分，有各自独立的空气净化系统。有菌（毒）区域的空气净化系统采用直排系统，不得采用部分回风循环系统。详见2204项第3款的要求。
3． 血液制品原料（人血浆）可能被经血液传播的病毒和细菌污染，因此血浆破袋、合并血浆区与血浆蛋白分离区的生产设施、设备、用具应严格分开。
*2220 来自危险度为二类以上病原体的空气是否通过除菌过滤器排放，滤器的性能是否定期检查。使用二类以上病原体强污染性材料进行制品生产时，对其排出污物是否有有效的消毒设施。
来自危险度二类以上病原体，是指按《中国医学微生物菌种保藏管理办法》所规定的第一类和第二类所列的细菌或病毒。
1． 在操作危险属二类以上病原体（包括细菌或病毒）的活生物体要在防护操作区域内操作，其通风空调系统应为直排系统，不得采用部分回风循环系统，该操作区通风经初、中、高三级过滤；操作区排风必须经过高效过滤或其他方法处理，以不低于12m/s的速度直接向空气中排放；生物安全柜排出的经内部高效过滤得空气可通过系统排风管排至大气中。2． 该生物安全防护操作区，应设有高压蒸汽菌锅或化学消毒装置来对废弃物进行消毒处理。如需要运至生物安全防护操作区外进行焚烧的污物和废弃物，应装入密闭容器内高压消毒后运至焚烧炉焚烧。
*2221 用于加工处理活生物体的生物制品生产操作区和设备是否便于清洁和去除污染，能耐受熏蒸消毒。
1．加工处理活生物体的生物制品生产操作区的地面、物体、天棚、应光洁、不产生尘粒、易于清洁消毒。因为经常要进行清洁消毒，地面、物体和天棚等应采用能耐受消毒剂或熏蒸消毒的材料。
2．用于加工处理活生物体的设备，如发酵罐、冻干机、离心杯等应能原位消毒清洁。其他用于加工处理活生物体的玻璃器皿和不锈钢用具等亦应在操作区内先经过高压消毒或化学消毒后才能清洗。
3．欧洲共同体《药品生产质量管理规范》对生物制品设备和生产区的清洁、消毒推荐使用熏蒸消毒法，因为在生产区有些地方用化学消毒方法不能进行彻底清洁和消毒。who于1994年颁布的《生物制品生产企业gmp检查指南》对生物制品生产厂房的设计亦要求能进行薰蒸消毒。
*2802 生物检定、微生物限度检查是否分室进行。
[解释说明]
生物制品不得含有杂菌（有专门规定者除外），灭活疫苗不得含有活的该菌或活的该病毒。分装后的制品按规定要求进行无菌试验，作为最终检定。
生物检定：采用微生物、细胞或实验动物来检定或判定制品效价及安全性的方法称为生物检定法。
微生物限度检查：微生物限度检查法系指检测非规定灭菌制剂及其原、辅材料受微生物污染程度的一种检查方法，包括杂菌量及控制菌的检查。1． 生物制品无菌试验应在专用100级洁净室或万级洁净室中的100级洁净工作台进行。非无菌试验的其他试验不得在此无菌试验室进行。
2． 对用于生产的主细胞库、工作细胞库、病毒种子批、对照细胞、培养液以及临床治疗用细胞进行支原体检查时（包括培养法或dna染色法）应在专用100级的洁净操作室或万级洁净室中的100级洁净工作台进行。
3． 进行生物制品的无菌试验和支原体检测的专用洁净室，不应进行无菌试验，培养基和支原体培养基的灵敏度检测试验，如要做培养基灵敏度测验，必须在其他操作室进行。
4． 微生物限度检查时，其被检测样品是非无菌制剂，检测标准允许有限量的真菌或非致病的杂菌存在，因此，微生物限度检查与生物制品无菌试验的目的和要求是截然不同的，可在100，000级洁净室中的100级洁净工作台进行。为确保制品无菌试验检测结果准确，不受外部环境的影响，生物制品无菌试验检测洁净室，必须要与微生物限度检测室分开，不可混用。
*3302 用于生物制品生产的动物室、质量检定动物室是否与制品生产区各自分开。
1． 该项规定，在文字表达上下不够准确合理，易使人造成不必要的疑义和误解。如现行的人用狂犬病疫苗、肾综合征出血热灭活疫苗，乙型脑炎减毒活疫苗，乙型脑炎灭活疫苗、森林脑炎灭活疫苗、猴肾脊髓灰质炎活疫苗等，都是将疫苗生产用病毒株接种感染地鼠肾细胞或沙鼠肾细胞或猴肾细胞。这些地鼠、沙鼠和猴肾细胞均是原代细胞，只有从活得动物体内取出鲜活的肾脏，消化制备原代细胞才能用于疫苗生产，从解剖动物取肾、消化制备细胞等是有关疫苗生产的不可分开的工艺步骤，只能在疫苗的生产车间内进行。因此，3002项宜改为“用于生物制品生产的动物的繁殖饲养区、质量检定动物室是否与制品生产区各自分开”。
2． 用于生物制品生产的动物繁殖饲养区，必须与做制品质量检查用动物室（系指制品异常毒性试验、热原试验以及效力试验动物室）各自分开，更要与制品生产区分开。
*3003 生物制品所使用动物的饲养管理要求，是否符合实验动物管理规定。
国家科技部下设中国实验动物管理委员会，各省、直辖市、自治区的科技厅（局）设有省级试验动物管理委员会或试验动物管理中心，负责制定实验动物检测和试验动物设施评定标准，发放实验动物等级合格证书和实验动物饲养条件证书。因此，gmp认证检查时，应要求被检查单位提供省级实验动物管理部门核发的“实验动物登记合格证书”和“实验动物饲养条件可许证书”。如被检查单位所用的实验动物是外购的，应要求被检查单位提供与出售实验动物单位签订的实验动物供货合同及相应实验动物质量标准，并提供动物供应单位的“实验动物等级合格证书”（复印件）和“实验动物饲养条件许可证书”（复印件）。
解释说明
1． 生物制品生产及检定所用实验动物按其所携带的微生物可分为四个不同等级。
（1）普通级动物（一级动物）：应排除人畜共患病及动物烈性传染病病原
体；实验动物设施为开放系统，要求通风良好，保持清洁。
（2）清洁级动物（二级动物）；除应排除人畜共患病及动物烈性传染病原体外，还应排除影响动物健康的动物传染病及对动物实验结果影响大的疾病原体；清洁级动物须在有相应洁净级别的亚屏障系统内繁殖饲养。
（3）spd动物（三级动物）：除排除普通级、清洁级动物应排除的病原体外，还应排除动物隐性感染的所致干扰动物实验结果的病原体；spd动物须在万级洁净级别的屏障系统内繁殖饲养。
（4）无菌动物（四级动物）：无可检定的一切微生物体，无菌动物必须在规定洁净级别的隔离系统内繁殖饲养。
（5）悉生动物（四级动物）：无菌动物体内植入已知微生物的实验动物；悉生动物必须如无菌动物一样在隔离系统内饲养。
上述四个等级实验动物评定标准，以及实验动物饲养设施要求，国家实验动物管理部门均已制定有相关标准。
2．《中国生物制品规程》要求有关预防及治疗用制品生产及检定实验动物------小鼠、豚鼠、地鼠及沙鼠为清洁级动物；鸡胚为spf鸡胚。
由于到目前为止，能繁殖和供应清洁级以上小鼠、大白鼠和豚鼠的，国内只有中检所等少数几家单位。要达到清洁级以上等级动物，不是建造有洁净级别的动物饲养室就能达到的，其中还要有无特定病原体动物种群的选育系统和建立对实验动物病原菌、病毒、寄生虫等的各种检定和检测方法，对动物饲养人员、管理人员和检测人员的系统培训，涉及范围很多，投资成本较高，不是短时间内就能实现的。再如日本、欧盟等国家和地区，到目前为止，对生产用胚数量巨大的流行性感冒疫苗和水痘疫苗也没有完全采用spf鸡胚。
综上，国家食品药品监督管理局拟在《中国生物制品规程》（2005年版）中考虑实施。
三、设备
[检查要点]
设备的设计、选型和安装应有利于避免交叉污染、避免差错并便于清洁及日常维护。
3103 生物制品生产使用的管道系统、阀门和通气过滤是否便于清洁和灭菌，封闭性容器（如发酵罐）是否用蒸汽灭菌。
1．药品生产检查淮南国承认公约（pic）1992年颁布的《药品生产质量管理规范指南》“厂房和设备”中要求：生物制品生产管路系统、阀门和通风口过滤器的设计都应便于清洁和灭菌。应鼓励使用“原位清洁”和“原位灭菌”系统。发酵罐及其阀门应采用蒸汽彻底灭菌。空气出口过滤器应是疏水的，并应验证其预计使用寿命。欧洲共同体1992年颁布的《药品生产质量管理规范》中亦有上述规定。
2．生物制品生产所用的各种反应罐、发酵罐及其管道等系统和阀门，在生产操作结束后，如不进行彻底清洁和灭菌，在容器、管道系统和阀门处极易残留生物活性物质，是细菌或病毒生长繁殖的物质基础，必须及时进行清洁和灭菌。灭菌可以用化学消毒剂，如体积较小的容器、可拆卸阀门和软管道等可以完全浸没于化学消毒剂中，其消毒效果是可靠的；但大的反应罐、发酵罐和不可拆卸的管道、阀门等采用消毒剂喷雾消毒或擦拭消毒或冲洗消毒，可能有消毒不到的死角，其消毒效果不及蒸汽消毒可靠，因此，清洁完后应采用蒸汽消毒灭菌。
3．由于通风口过滤的滤材多为纸板、纤维材料或发泡材料，不宜采用蒸汽或薰蒸消毒，可采用用臭氧消毒、环氧乙烷消毒、紫外线或辐射消毒等方法，但所用方法需经验证。
*3402 注射用水的制备、储存和分配是否能防止微生物的滋生和污染，储罐的通气口是否安装不脱落纤维的疏水性除菌过滤，储存是否采用80摄氏度以上保温、65摄氏度以上保温循环或4摄氏度以下存放。
1．世界卫生组织（who）1994年颁布的《生物制品生产企业gmp检查指南》“注射用水系统”中规定，生物制品生产注射用水应是>=80摄氏度循环贮存，如不是循环贮存，其注射用水贮存24小时后就要排放掉或转作其他用途。
who的上述要求与我国现行《药品生产质量管理规范》的有关规定存在不一致的地方，只能作为一种建议列出，不作为认证检查时判定“通过”或“不通过”的依据，只是希望生物制品生产企业，能通过努力，朝着who的规定要求去改进。
2．该项规定中要求生产用注射用水4摄氏度下存放，但并未明确规定存放时限，这对生物制品生产不合适。因为，如果注射用水的储存罐和运输管道消毒灭菌不彻底，可能有利于细菌或病毒的生长繁殖，因此在3404项中规定生物制品生产用注射用水储存时限是十分必要的。
*3404 生物制品生产用注射用水是否在制备后6小时内使用；植被后4小时内灭菌72小时内使用。
1．生物制品生产用注射用水，必须在高效蒸馏制备后6小时内使用，超过6小时未用完的注射用水须排放倒掉或转为洗涤之用，而不能用于生物制品原液、半成品和成品的配制用水（体外诊断试剂盒口服生物制剂除外）。
2．生物制品生产用注射用水，在高效蒸馏制备后6小时内使用不完的注射用水，可以分装于清洁灭菌的容器内，在制备后4小时内再高压蒸汽灭菌一次，这种经二次灭菌的注射用水在第二次高压蒸汽灭菌后72小时内可用做生物制品的原液、半成品、成品的配制之用。
*3604 生物制品生产过程中污染病原体的物品和设备是否与未用过的灭菌物品和设备分开，并有明显标志。
1． 已清洁灭菌过的物品和设备必须与污染病原体的物品和设备严格分开并有明显标志。
该项规定对确保生物制品的安全生产和制品质量十分重要。在生物制
品生产过程中，特别是各类疫苗生产操作时，用过的物品和设备都会污染生产用菌或病毒，而且有的还是致病性微生物。物品和设备上污染了病原体往往肉眼不易发觉，如不与已灭菌物品和设备严格分开，就易造成生产操作时的交叉污染，甚至危及生产操作人员的生命安全。
2．清洁消毒过的物品要有消毒灭菌的日期标志，清洁消毒过的设备要在其状态标志牌上标明消毒灭菌时间。（1）消毒灭菌都要有有效时限规定。各种物品或生被德消毒有效时限，由生产企业根据生产实践的验证结果来定。如已过消毒有效时限的物品和设备，即使没有人动用过，亦必须重新消毒灭菌后才能使用。
（2）who的《生物制品生产企业gmp检查指南》要求所有高压蒸汽灭菌和干热灭菌过的物品上都要贴有热敏指示胶带，该热敏指示胶带是乳白色或淡黄色，并可在此胶带上写上灭菌日期，当物品经高压蒸汽灭菌或干热灭菌后，这一小片热敏指示胶带就变成灰褐色或棕褐色，十分醒目，热敏指示胶带未经高温高热不会变色，因此，这种指示胶带使用起来方便可靠。
四．物料
[检查要点] 物料管理系统应具有可追溯性；物料应符合标准要求、有标识（如代号、编码），并有有效期或贮存期规定，不使用无标准的物料；遵循“先进先出”原则，近效期物料须及时复检，不使用过期物料。
* 4402 菌毒种是否按规定验收、储存、保管、使用、销毁。
1．生物制品生产企业必须使用经国家药品监督管理部门批准的菌种或病毒种进行生产。
2．生产制品生产企业应制定专门部门对本单位菌、毒种实行统一管理，有严格的菌、毒种管理制度，建立详细收发登记帐。
3．生物制品生产用菌、毒种，应建立种子批系统，没有原始种子批地，其主种子批和工作种子批地生物学特征应与原始种子批保持一致。
4．生产用菌、毒种应按《中国生物制品规程》要求定期进行检定，每次检定结果均应及时记入菌、毒种检定专用记录内；检定不合格的菌、毒种不能用于生产。
5．在操作和检定不同类菌、毒种时，应根据《中国医学微生物菌种保藏管理办法》有关规定，在相应生物安全防护等级的操作间或实验室内进行。
６．菌、毒种经检定合格后，根据其特性选用适宜方法保存。
７．销毁一、二类菌毒种须经本单位领导审核，报请所在地卫生行政部门批准。
4403 生物制品用动物源性的原材料使用时要详细记录，内容至少包括动物来源、动物繁殖和饲养条件、动物的健康情况。
[解释说明] 人用狂犬病疫苗、乙型脑炎减毒活疫苗、乙型脑炎灭活疫苗、肾综合征出血热灭活疫苗、森林脑炎灭活疫苗等生产采用地鼠肾原代细胞或沙鼠肾原代细胞；麻疹活疫苗、流行性感冒灭活疫苗、腮腺炎活疫苗、黄热活疫苗等生产采用鸡胚；猴肾脊髓灰质类活疫苗采用猴肾原代细胞；生产抗血清和抗毒素通过免疫马匹获取马血浆，这些都是动物源性原材料，现行《中国生物制品规程》的“生物制品生产用动物细胞制备及检定规程”和“生物制品生产用马匹检疫及管理规程”有关规定。1． 动物的来源及其管理：
（1）用于生物制品生产的各种动物其种群来源要清楚，并可溯源。
（2）动物应明确健康状况，严格控制其饲养条件，尽量使用无特定病原体的动物，定期进行有无相关病毒抗体检查，地鼠，沙鼠等动物应在封闭房舍内饲养，清洁级或spf级动物须在亚屏障或屏障系统内繁殖饲养。（3）猴应笼养或同种群混养，最近买入的猴要有6周检疫期，应进行结核菌素及猴疱疹i型病毒（b病毒）检查。
（4）用于制备鸡胚细胞的鸡应来自无特定病原体（spf）的鸡群。（5）应建立相关制度，并具备一定条件。2．生物制品生产用马匹检疫及管理：
（1）选购马匹应体质健康，营养程度良好，年龄以4~15岁为宜。（2）不得在疫病流行地区选购马匹。
（3）选购入的新马，应进行编号、烙印和检疫，检疫期为90天，检疫期应进行马鼻疽、马传染性贫血、布氏杆菌及马副伤寒性流感等动物传染病的检测，凡检疫结果阳性或可疑者，应立即采取有效措施隔离处理，不得用于生物制品生产。（4）选好的马匹应予隔离，可进行破伤风类毒素预防接种。
4404 用于疫苗生产的动物是否是清洁级以上的动物。
在本《检查指南》3303项中已讲过，《中国生物制品规程》要求有关预防和治疗用生物制品生产及检定所用动物----小鼠、豚鼠、地鼠及沙鼠为清洁级动物；鸡胚为spf鸡胚；对家兔、狗和猴等尚未作明确要求。因为到目前为止，我国只有中国药品生物制品检定所唯一的一家刚建立清洁级家兔种群；清洁级的狗和猴种群，我国在短期内难以建立。
统一要求我国生物制品生产和检定用的小鼠、豚鼠、地鼠、沙鼠都为清洁级动物，所有鸡胚均为spf鸡胚，涉及面很广，投资成本高，不是短期内能实现的。何时决定实施，有待国家药品监督管理部门做出规定，方能执行。
4405 是否建立生产用菌毒种的原始种子批、主种子批和工作种子批系统。
1．根据现行《中国生物质制品规程》的“生物制品生产和检定用菌种、毒种管理规程”的规定可直接用于生物制品生产及检定的细菌、立克次体及病毒的菌种，毒种，均应按该规程要求建立要求原始种子批（primary seed lot）、主种子批（master seed lot）及工作种子批（working seed lot）系统。
2．但需明确指出的是，只有该菌株或病毒株的原研发单位或最初分离检定单位，才会有细菌或病毒株的原始种子批。设在中国药品生物制品检定所的中国医学细菌保藏管理中心所收集、保存的数十个菌属近5000多个已编成国家统一编号的菌种及毒种，从严格意义上来讲，大部分尚不能算是“原始种子批”，因为这些菌毒种是收集于国内各省、市、自治区卫生防疫单位、临床医院、医学院校及医学研究单位，还有相当一部分菌毒种源于欧美、前苏联和东欧国家。中检所获得这些早代菌种和毒种，经系统检定后，制备出一定数量、组成均一的种子批，只能称之谓“主种子批”，而不是严格意义上的“原始种子批”。从中检所分发出去的菌、毒种或通过技术转让而获取原研发单位的原始菌、毒种，由制品生产企业所建立的种子批，往往只是工作种子或主种子批。因此，在对生物制品生产企业进行gmp认证检查时，一定要根据该企业必须提供生产及检定用菌毒种原始种子批、主种子批及工作种子批三级种子批系统的资料。因有的生产企业可能只有工作种子批，而没有主种子批和原始种子批。
3．菌毒种的保存必须专库、专门人员保管，且须有严格的领用管理制度
4406 种子批系统是否有菌毒种原始来源、菌毒种特征鉴定、传代谱系、菌毒种是否为单一纯微生物、生产和培育特征、最适保存条件等完整资料。
4407 生产用细胞是否建立原始细胞库、主代细胞库和工作细胞库系统。
1．细胞库系统，亦分为原始细胞库（primary cell bank），主代细胞库（master cell bank）和工作细胞库（working cell bank）三级细胞库，在本《检查指南》2214项已详细说明。还必须明确指出的是，原始细胞库只有该传代细胞的原研发单位或最初分 离检定单位才会建立，生物制品企业可能只有主代细胞库和工作细胞库。
2.该细胞库系统是对由一原始细胞群发展成为细胞系（株）或经过克隆培养后形成均一的细胞群体，如人二倍体细胞株和vero、cho等传代细胞的要求。3.人用狂犬病疫苗、乙型脑炎疫苗、出血热疫苗、麻疹疫苗等生产所用的地鼠肾、沙鼠肾细胞及鸡胚细胞等属于原代细胞，是从新鲜、活的动物体取相应组织制备的原代细胞，原代细胞传到一定代次就会发生变异，不可能形成反复传代又能保持细胞特性稳定的细胞系，因此，原代细胞是不要求建立三级细胞库的。
4408 细胞库系统是否包括：细胞原始来源（核型分析、致瘤性）、群体倍增数、传代谱系、细胞是否为单一纯化细胞系、制备方法、最适保存条件等。
1.二倍体细胞株细胞库德建立，应包括原始细胞来源和历史、染色体检查（核型分析）、群体倍增数、传代谱系，细胞的细菌、真菌及病毒污染检查、致肿瘤性检查，细胞株鉴别试验系统检查资料。
2.传代细胞系细胞库建立，应包括细胞株来源和历史细胞已传代的代次，用于生产最高限制代数，细胞系统类型及形态特征，细胞鉴定的特殊标志，遗传特征（如hla dna指纹图谱），外源病毒检查，逆转录病毒检查等系统检查资料。
3.人二倍体细胞核vero、cho等传代细胞的细胞库建立，与生产用菌毒种种子批系统亦存在类似情况，其原始细胞库只有该细胞原分离研发单位才能建立，我国现用的vero、cho等细胞株都是从国外引进的，人二倍体（2sb株）细胞株的原始细胞库只在原分离研发单位。对采用人二倍体细胞或传代细胞系进行生产的生物制品生产企业，只能根据其来源和历史情况，要求被检查单位提供在获得该细胞系（株）后所建立的功组细胞库或主代细胞库资料。
五.卫生
[检查要点] 卫生是防止和消毒药品生产过程中遭受污染的重要措施。
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